Militar cubano. Alcanzó los grados de general en el ejército de México. General en jefe del Ejército Libertador de Cuba contra el colonialismo español.
Nació en la ciudad de Puerto Príncipe (en la actual provincia de Camagüey). Su infancia transcurrió en el hato de Jobabo, una de las haciendas de crianza, donde años después conocerá a su futura esposa, Pamela Corbisón, con quien tendrá cuatro hijos.
Se inició en los trabajos conspirativos en su ciudad natal contra el colonialismo español, desempeñándose como agente de la Sociedad Libertadora, vinculada al movimiento separatista que encabezaba el líder camagüeyano Joaquín de Agüero, hasta la ejecución de este, el 12 de agosto de 1852.
Tres años después se embarcó en una goleta rumbo a Nueva York y de ahí pasó a México, donde se alistó en el ejército con el grado de alférez. Ascendió en su carrera militar hasta ser nombrado general de división y obtener el cargo de gobernador militar de Durango, empleo que ejercerá en otros estados de la Confederación mexicana.
Durante la contienda contra la invasión francesa, en 1863, dirigió las tropas en la batalla de La Rinconada, en el Estado de Veracruz. Organizó el Cuerpo de Lanceros conocido como de Quesada, con el cual libró numerosas acciones combativas y al cual se incorporó su hermano Rafael, ascendido a coronel. Junto a su hermano Rafael, participó en el sitio de Puebla y otras acciones bélicas contra los ocupantes franceses. También Manuel de Quesada acompañó al Presidente Juárez a San Luis Potosí y lo escoltó después hasta Saltillo.
En 1866, al tiempo que se desarrollaba exitosamente la lucha de liberación nacional del pueblo mexicano, expulsando a los invasores de casi todo el norte y buena parte del sur, se dirigió con el general mexicano Jesús González Ortega a Estados Unidos. La comisión tenía como objetivo recabar el auxilio de esa nación en el enfrentamiento a la monarquía del archiduque Maximiliano de Habsburgo, sostenida por las fuerzas de Napoleón III.
Tras la ejecución del emperador Maximiliano, el 15 de mayo de 1867, contactó en Estados Unidos con un grupo de conspiradores por la independencia de Cuba para formar el núcleo de una expedición con destino a la Isla.
El 1o de septiembre de 1868 viajó a su ciudad natal, donde se entrevistó en el ingenio de Napoleón Arango con importantes figuras vinculadas a la Junta Revolucionaria de Puerto Príncipe. En los contactos establecidos se le informó acerca de la decisión de posponer el levantamiento armado hasta la culminación de la zafra 1868-1869, según lo acordado en la reunión sostenida en la finca Muñoz, de Las Tunas.
Abandonó la Isla rumbo a Nassau, donde lo sorprendió el levantamiento armado del Diez de octubre de 1868, a cargo de Carlos Manuel de Céspedes y del Castillo, y al mes siguiente, el alzamiento en el Paso de las Clavellinas, en Camagüey. Desde esa posesión inglesa preparó y dirigió la expedición del Galvanic, integrada por hombres como Julio Sanguily, Rafael Morales y González, Antonio Zambrana, José María Aguirre, Luis Victoriano y Federico Betancourt, José Payán, entre otros.
El 27 de diciembre de 1869 desembarcó por el estero de la Guanaja, en Camagüey, lo que le permitió a los revolucionarios de la región central contar con mejores recursos bélicos, y fortalecer sus filas con la incorporación de un valioso grupo de jóvenes, casi todos habaneros.
Ocupó la jefatura del ejército camagüeyano y fijó su cuartel general en El Tibicial, al noroeste de Puerto Príncipe.
Al acontecer la Asamblea de Guáimaro, entre el 10 y 11 de abril de 1869, se le nombró general en jefe del Ejército Libertador de Cuba. Dos días después emitió una proclama al ejército en la cual anunciaba su cargo y llamaba a la unión, la disciplina y la perseverancia de los cubanos.
El 11 de mayo de 1869 recibió a los expedicionarios del Perrit, conducidos por el general norteamericano Thomas Jordan, que desembarcaron en la bahía de Nipe, tras un fuerte enfrentamiento con fuerzas españolas. También apoyó la llegada de la goleta Salvador, a cargo de su hermano Rafael de Quesada.
Llevó a cabo acciones militares victoriosas como la destrucción de la guarnición española de Sabana Nueva y el 16 de agosto de 1869 fracasó en su intento de tomar Las Tunas.
El 15 de diciembre de ese año celebró una junta de notables en el Horcón de Najasa, propiedad del camagüeyano Ignacio Mora, en la cual se acordó solicitar a la Cámara de Representantes de la República de Cuba en Armas, mayor independencia para la jefatura del ejército. Para ello citó a otra reunión con participación de miembros del gobierno cubano.
Ante la desconfianza por parte de los representantes, decidió presentar su dimisión de su cargo militar. Simultáneamente, en Palo Quemado, el 17 de diciembre de 1869, la Cámara de Representantes lo destituía, instruyéndolo para que entregara su archivo y demás dependencias al general Thomas Jordan.
A inicios de 1870, el presidente de la república, Carlos Manuel de Céspedes, lo nombró su agente especial en el exterior en sustitución de José Valiente, presidente de la Junta Republicana de Cuba y Puerto Rico.
A su llegada a Estados Unidos, el 1ro de marzo, la emigración se dividía en dos grandes grupos: los «aldamistas», seguidores de Miguel Aldama, y los «quesadistas», integrado por sus partidarios; entre quienes figuraban Manuel Codina y Melchor Agüero.
El 15 de junio de 1870 llegó a Cuba desde Venezuela la expedición del Virginius, dirigida por Rafael de Quesada. Los expedicionarios portaban una proclama en la cual el ex general en jefe exhortaba a los cubanos a continuar la lucha y elogiaba el apoyo de los venezolanos a la contienda independentista.
Entre el 1ro de julio y el 3 de noviembre de 1873 organizó otras dos expediciones del Virginius, al mando una vez más de su hermano, y realizó gestiones financieras en Perú, Chile y México.
El 14 de agosto de 1871 depositó sus facultades como agente especial en el vicepresidente de la República de Cuba en Armas, Francisco Vicente Aguilera, destinado por Céspedes a resolver los conflictos existentes entre las facciones directivas de los trabajos de la emigración.
En 1872, el presidente lo volvió a nombrar agente confidencial junto con Carlos del Castillo, en sustitución de Aguilera. Después de la deposición de Céspedes de su cargo ejecutivo, el 27 de octubre de 1873, el presidente interino, Salvador Cisneros Betancourt, lo depuso y nombró a su rival, Miguel Aldama, a cargo de la agencia.
Al recibir la noticia se encontraba en Francia, recaudando fondos para organizar una expedición. Dejó los recursos obtenidos en manos del economista camagüeyano Carlos de Varona, radicado en París, y partió rumbo a Sudamérica en compañía de Antonio Zambrana y el comandante habanero Pablo Iglesias.
Entre 1874 y 1875 gestionó la recaudación de fondos en Perú y Chile. Posteriormente retornó a Europa llamado por su hermana Ana de Quesada, viuda de Céspedes, y entre ambos lograron organizar la expedición del Anna.
Viajó a México con el objetivo de preparar el contingente expedicionario con armas y municiones. Fue apoyado por Aguilera hasta la muerte de este último en Nueva York, el 27 de febrero de 1877.
Al suceder la firma del Pacto del Zanjón, el 10 de febrero de 1878, Quesada partió hacia Costa Rica con su familia, donde falleció el 30 de enero de 1884, víctima de una pulmonía.